Η DFMO μειώνει τον γαστρικό καρκίνο από Ελικοβακτηρίδιο

6 Μαρτίου 2019 3:41 pm
745 φορές

Ο γαστρικός καρκίνος είναι η 3η αιτία θανάτου από καρκίνο παγκοσμίως. Το Ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού αποικίζει τον γαστρικό βλεννογόνο του μισού πληθυσμού παγκοσμίως (περίπου 4,4 δισεκατομμύρια άνθρωποι είναι μολυσμένοι από το μικρόβιο). Το 90% των περιπτώσεων γαστρικού καρκίνου οφείλονται στην Ελικοβακτηριδιακή λοίμωξη.

Το Ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού μπορεί να προσβάλει απευθείας το γαστρικό επιθήλιο μέσω πολλαπλών λοιμογόνων παραγόντων όπως η κενοτοπιοποιητική τοξίνη Α (VacA) και η κυτταροτοξίνη επαγόμενη από το γονίδιο A (CagA). Η τελευταία ογκοπρωτεΐνη εισέρχεται στα επιθηλιακά κύτταρα μέσω ενός τύπου 4 εκκριτικού συστήματος (type 4 secretion system, T4SS) και προκαλεί διαταραχή στις στερρές συνδέσεις του βλεννογόνου, απώλεια της πολικότητας των κυττάρων και ενεργοποίηση μεταγραφικών παραγόντων που σχετίζονται με τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και τη φλεγμονή, που σχετίζονται με τον γαστρικό καρκίνο.

Ένα σημαντικό στοιχείο του εκκριτικού συστήματος T4SS είναι η πρωτεΐνη CagY, που εκφράζεται από το γονίδιο cagY που ανευρίσκεται στην εξωτερική μεμβράνη. Το γονίδιο cagY παρουσιάζει σημαντικό αριθμό επαναλήψεων DNA που το καθιστούν ευαίσθητο σε αναδιατάξεις (rearrangements) που οδηγούν σε διαταραχές της λειτουργικότητας του συστήματος T4SS και κατά συνέπεια σε μετατόπιση (translocation) της πρωτεΐνης cagA.

Προηγούμενες μελέτες έδειξαν ότι η έκφραση της δεκαρβοξυλάσης της ορνιθίνης (ornithine decarboxylase, ODC) στον επιμολυσμένο από το Ελικοβακτηρίδιο γαστρικό βλεννογόνο αποτελεί κριτικό σημείο στην ενδογενή ανοσιακή απόκριση του ξενιστή έναντι του μικροβίου. Η ODC παράγει πολυαμίνες που ρυθμίζουν την ανοσιακή απόκριση του ξενιστή και έχουν συσχετισθεί με την πρόκληση βλάβης του DNA, μέσω της έκλυσης υπεροξειδίου του υδρογόνου κατά τη μετατροπή της σπερμίνης σε σπερμιδίνη από την οξειδάση της σπερμίνης.

Η α-διφλουορομεθυλορνιθίνη (DFMO) αναστέλλει την έκφραση της ODC, μειώνοντας αποτελεσματικά τα επίπεδα των πολυαμινών στο γαστρικό ιστό, οδηγώντας σε μείωση της επίπτωσης του γαστρικού καρκίνου σε ποντίκια. Η DFMO έχει χρησιμοποιηθεί ως μέρος των πρωτοκόλλων χημειοπροφύλαξης σε μελέτες σε ανθρώπους για τη μείωση των προκαρκινικών αδενωματωδών πολυπόδων παχέος εντέρου.

Καθώς το 90% του γαστρικού καρκίνου (πλην της καρδίας) σχετίζεται με τη λοίμωξη από το Ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού, νεότερη μελέτη διερεύνησε την επίδραση του DFMO στην τοξικότητα του μικροβίου. Η Αμερικανική μελέτη δημοσιεύθηκε από τους Sierra JC και συν. στο περιοδικό PNAS και έδειξε ότι τα στελέχη του Ελικοβακτηριδίου που απομονώθηκαν από ποντίκια που έλαβαν θεραπεία με DFMO παρουσίαζαν μειωμένη ικανότητα μετατόπισης της CagA εντός των γαστρικών επιθηλιακών κυττάρων.

Τα στελέχη του Ελικοβακτηριδίου υπό θεραπεία με DFMO παρουσίαζαν συγκεκριμένες μεταλλαγές στο γονίδιο cagY και είχαν διαφορετική δομή της πρωτεΐνης CagY. Σε όσα ποντίκια χορηγήθηκαν τα στελέχη του Ελικοβακτηριδίου με την τροποποιημένη από το DFMO πρωτεΐνη CagY δεν ανεπτύχθη γαστρικός καρκίνος. Τέλος, η in vitro θεραπεία του Ελικοβακτηριδίου με την DFMO εδείχθη ότι επάγει την οξειδωτική βλάβη του DNA, την έκφραση του ενζύμου MutS2 που επιδιορθώνει το DNA, και τις μεταλλαγές στο γονίδιο cagY, γενογός που αποδεικνύει ότι η DFMO επηρεάζει ευθέως τη γονιδιακή σταθερότητα. Η διαγραφή του γονιδίου mutS2 ακύρωσε την ικανότητα της DFMO να επάγει τις αναδιατάξεις στο cagY γονίδιο.

Συμπερασματικά, το οξειδωτικό στρες που επάγεται από την DFMO στο Ελικοβακτηρίδιο οδηγεί σε γονιδιακές μεταβολές και μειώνει την τοξικότητα του μικροβίου στην πρόκληση γαστρικού καρκίνου. Η μεταβολή της τοξικότητας του Ελικοβακτηριδίου μέσω θεραπείας με DFMO μπορεί να αποτελέσει μελλοντικά μια στρατηγική χημειοπροφύλαξης έναντι του γαστρικού καρκίνου που οφείλεται στο Ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού.

Στο 24ο Ελληνικό Συνέδριο Ελικοβακτηριδίου του πυλωρού και λοιπών λοιμώξεων του πεπτικού που θα πραγματοποιηθεί στην Αθήνα στις 15 και 16 Μαρτίου 2019 θα παρουσιασθούν τα τελευταία δεδομένα για τον γαστρικό καρκίνο σε ειδική στρογγυλή τράπεζα. Η στρογγυλή τράπεζα έχει προγραμματισθεί για το Σάββατο 16 Μαρτίου 2019 και ώρα 16:30-18:00 μ.μ.

Βιβλιογραφία
Sierra JC, Suarez G, Piazuelo MB, et al. α-Difluoromethylornithine reduces gastric carcinogenesis by causing mutations in Helicobacter pylori cagY. Proc Natl Acad Sci U S A 2019 Feb 25.

ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΜΕΛΕΤΗΣ ΤΟΥ ΕΛΙΚΟΒΑΚΤΗΡΙΔΙΟΥ ΤΟΥ ΠΥΛΩΡΟΥ

Ελληνική Εταιρεία Μελέτης Ελικοβακτηριδίου του Πυλωρού και λοιπών Λοιμώξεων του Πεπτικού

Επικοινωνηστε μαζι μας